Τρίτη, 16 Μαΐου 2017 01:41

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα είναι βιοδείκτης ανθεκτικότητας στις συμβατικές θεραπείες

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(2 ψήφοι)

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα είναι η βάση της νόσου και δεν εξαλείφονται με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Τα βλαστοκύτταρα δεν είναι ευαίσθητα στην χημειοθεραπεία και είναι ανθεκτικά και στις ακτινοθεραπείες

Η απενεργοποίηση των καρκινικών στελεχιαίων κυττάρων είναι υψίστης σημασίας για τη θεραπεία των όγκων.

Η ύπαρξη καρκινικών βλαστοκυττάρων (CD133+) χρησιμοποιείται ως βιοδείκτης.

Η ανίχνευσή τους γίνεται με το μοριακό προφίλ του όγκου.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη, εξέλιξη και επανεμφάνιση των όγκων μετά τη θεραπεία. Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν απεριόριστο δυναμικό κυτταρικής διαίρεσης.

Όλα τα καρκινικά βλαστοκύτταρα πρέπει να αδρανοποιηθούν για να εξαλειφθεί οριστικά ένας όγκος.

Η δοκιμασία μεταμόσχευσης κυττάρων όγκου μετρά τον αριθμό κυττάρων που χρειάζεται να εγχυθούν για να προκαλέσουν όγκο.

Η δόση ακτινοβολίας για την εξάλειψη ενός όγκου συσχετίζεται αντιστρόφως με τον αριθμό των βλαστοκυττάρων, δηλαδή στην ίδια δόση ακτινοθεραπείας οι όγκοι με μικρότερο αριθμό βλαστοκυττάρων δείχνουν υψηλότερα ποσοστά τοπικού ελέγχου σε σύγκριση με όγκους με υψηλότερο αριθμό βλαστοκυττάρων.

Ο ρυθμός θεραπείας της ακτινοβολίας προκύπτει από την ικανότητά του να επάγει βλάβη του DNA στον ιστό του όγκου μέσω της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου που προέρχονται από το νερό ή με τον άμεσο ιονισμό των μορίων του DNA. Σε κυτταρικό επίπεδο, οι βλάβες του DNA έχουν μακροπρόθεσμες και βραχυπρόθεσμες συνέπειες. Μια οξεία επίδραση σχετίζεται με τη διαταραχή του μεταβολισμού του DNA, όπως την αντιγραφή του DNA και τη μεταγραφή του RNA. Με βάση την κατάσταση της επιδιόρθωσης του DNA και τη φύση των βλαβών του DNA, το αποτέλεσμα της βλάβης του DNA μπορεί να είναι προσωρινό ή μόνιμο, άμεσος ή καθυστερημένος κυτταρικός θάνατος ή μεταλλαξογένεση των κυττάρων που επιβιώνουν, γεγονός που με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε αστάθεια γονιδιώματος και στη συνέχεια ανάπτυξη όγκων μακροπρόθεσμα.

Οι βιολογικές συνέπειες της ακτινοβολίας που οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό από την ενεργοποίηση των μηχανισμών απόκρισης της βλάβης DNA. Μεταξύ των διαφόρων τύπων βλαβών του DNA που παράγονται με ακτινοβολία ιονισμού, δηλαδή τα θραύσματα μονής έλικας, τα σπασίματα διπλής έλικας, οι κατεστραμμένες νουκλεοτιδικές βάσεις, τα σπασίματα διπλής έλικας αντιπροσωπεύουν τις κύριες αλλοιώσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο κυττάρων, εάν δεν επιδιορθωθούν επαρκώς. Τόσο τα φυσιολογικά όσο και τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να επιδιορθώσουν τα σπασίματα διπλής έλικας είτε με μη-ομόλογους μηχανισμούς ανασυνδυασμού κατευθυνόμενους με ομολογία είτε με μηχανισμούς μη ομόλογου άκρου που συνδέονται με σφάλματα και λειτουργούν με αλληλεπικαλυπτόμενο και συμπληρωματικό τρόπο. Εκτός από την ενεργοποίηση της διαδικασίας επιδιόρθωσης του DNA, η βλάβη του DNA προκαλεί ενεργοποίηση μονοπατιών σηματοδότησης (μεταλλαγμένη αταξία τεναγγειεκτασία (ATM) - σημείου ελέγχου με κινάση 2 (Chk2) και σημείου ελέγχου με κινάση ATR-Rad3 (ATR) (Chk1)), έτσι ώστε να επιτραπεί η επιδιόρθωση του DNA. Όταν η βλάβη του DNA υπερβαίνει την ικανότητα αποκατάστασης των κυττάρων, οι πρωτεΐνες σηματοδότησης DDR-DNA damage response DNA προκαλούν κυτταρικό θάνατο ή απώλεια αναπαραγωγικής ικανότητας μέσω ενεργοποίησης διαφορετικών οδών, όπως η απόπτωση, η γήρανση ή η μιτωτική καταστροφή. Επομένως, η αποτελεσματικότητα του μηχανισμού επιδιόρθωσης του DNA που ενεργοποιείται από το δίκτυο σηματοδότησης βλάβης του DNA είναι κρίσιμη και καθορίζει τον κυτταρικό θάνατο ή την επισκευή. Έχει περιγραφεί υψηλή ικανότητα αποκατάστασης DNA για τους πληθυσμούς βλαστικών κυττάρων σε διαφορετικούς τύπους καρκίνων: γλοιοβλαστώματα, καρκίνος του προστάτη, καρκίνος του πνεύμονα και καρκίνος του μαστού και αυτό αποδίδεται, κυρίως, στην ενεργοποίηση των μονοπατιών σηματοδότησης ATR-Chk1 και ATM-Chk2.

Ο κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από την ακτινοβολία δεν συμβαίνει μόνο με άμεση μεταφορά ενέργειας στο DNA, αλλά σε περίπτωση συμβατικής ακτινοθεραπείας με φωτόνια, κυρίως, είναι αποτέλεσμα της δημιουργίας ελεύθερων ριζών, δηλαδή των χημικώς αντιδραστικών προϊόντων του μεταβολισμού οξυγόνου που ονομάζονται αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, αυτοί οι μεταβολίτες εμπλέκονται στα μονοπάτια σηματοδότησης που ρυθμίζουν διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες, όπως διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμός, αυτοφαγία και επιβίωση. Ωστόσο, αν η παραγωγή ROS υπερβαίνει την ικανότητα του κυτταρικού αντιοξειδωτικού συστήματος, μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμο οξειδωτικό στρες και κυτταρικό θάνατο. Τα φυσιολογικά επίπεδα των ROS διατηρούνται από τα μόρια σάρωσης, όπως τη γλουταθειόνη, τη δισμουτάση, την υπεροξειδάση, την θειορεδοξίνη, την καταλάση και το υπεροξείδιο. Επιπροσθέτως, η δυσμενής επίδραση των ROS μπορεί, επίσης, να ελαχιστοποιηθεί με επαρκή απόκριση DDR- επιδιόρθωσης της βλάβης DNA. Ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό σύστημα απομάκρυνσης των ROS ή γενικά τα χαμηλότερα επίπεδα των ROS μπορεί να συμβάλουν στην υψηλή αντίσταση των πληθυσμών των στελεχιαίων κυττάρων στο γονοτοξικό στρες.

Εκτός από τους προαναφερθέντες εγγενείς μηχανισμούς που βασίζονται στην ακτινοβολία των καρκινικών βλαστικών κυττάρων, η τύχη αυτών των κυττάρων, υπό φυσιολογικές συνθήκες και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ρυθμίζεται στενά από ένα ευρύ φάσμα εξωγενών ερεθισμάτων του μικροπεριβάλλοντος. Μέσα σε έναν όγκο, τα στελεχιαία καρκινικά κύτταρα μπορούν να παραμείνουν σε συγκεκριμένες θέσεις που καταλαμβάνουν διαφορετικές θέσεις, συμπεριλαμβανομένων των υποξικών, περιαγγειακών και διηθητικών περιοχών του όγκου, που μπορούν να αλλάξουν δυναμικά κατά την ανάπτυξη και θεραπεία του όγκου. Η θέση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων ορίζεται από διάφορους διαλυτούς παράγοντες, στοιχεία εξωκυτταρικής μήτρας και άμεσες αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου μέσω μορίων κυτταρικής επιφάνειας. Ανάλογα με την ένταση του οξυγόνου, η θέση που καταλαμβάνουν τα στελεχιαία καρκινικά κύτταρα μπορεί να καθορίσει τη διαφοροποίηση, την αυτοανανέωση και την αντίσταση στην επεξεργασία των καρκινικών βλαστικών κυττάρων. Τα στελεχιαία καρκινικά κύτταρα που βρίσκονται στην υποξική περιοχή μπορούν να προστατευθούν εν μέρει από την ακτινοβολία σε σύγκριση με τα νορμοξικά κύτταρα μέσω μικρότερης παραγωγής ROS και ενεργοποίησης της οδού σηματοδότησης της επαγόμενης από την υποξία (HIF). Οι παράγοντες μεταγραφής HIF-1α και HIF-2α είναι ρυθμιστές της μεταγραφής γονιδίων σε απόκριση στην υποξία που ενεργοποιούν τις αναπτυξιακές οδούς προεπιβίωσης, όπως Notch, wingless και INT-1 (WNT) και Hedgehog. Η ενεργοποίηση αυτών των οδών σηματοδότησης είναι απαραίτητη για τη συντήρηση των βλαστικών καρκινικών κυττάρων και σχετίζεται με την αντίσταση στην ακτινοθεραπεία και την επιταχυνόμενη αύξηση αυτών των κυττάρων, κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή.

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας είναι η μετάπτωση των επιθηλιακών σε μεσεγχυματικά κύτταρα, ως βασική διαδικασία στη ρύθμιση της ανάπτυξης ιστών, αλλά και η εισβολή και η μετάσταση των όγκων, αλλά και η μετανάστευση κυττάρων όγκου στα αιμοφόρα αγγεία, όπου είναι ανιχνεύσιμα ως κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα σε πολλούς ασθενείς με καρκίνο. Η παρουσία των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής όγκου και απομακρυσμένων μεταστάσεων.

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα ως προγνωστικοί βιοδείκτες σε όγκους ασθενών

Η ανατομία του ασθενούς, ο εντοπισμός του όγκου, το στάδιο του όγκου και η μάζα του όγκου έχουν σημασία για την αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας.

Όταν υπάρχουν καρκινικά βλαστικά κύτταρα υπάρχει αντοχή στην ακτινοθεραπεία και την χημειοθεραπεία.

Η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται προκειμένου να αδρανοποιηθούν οι ενδεχομένως παραμένοντες χαμηλοί αριθμοί κυττάρων όγκου. Ορισμένοι ασθενείς θεραπεύονται μόνο με τη χειρουργική επέμβαση, δηλαδή δεν έχουν εναπομείναντα καρκινικά κύτταρα και η χημειοθεραπεία, αλλά και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν υποτροπή του καρκίνου.

Όπως, για παράδειγμα τα γλοιοβλαστώματα ανήκουν στους όγκους που είναι ανθεκτικοί στην ακτινοθεραπεία και στην χημειοθεραπεία. Σήμερα δεν υπάρχει πιθανότητα μόνιμου ελέγχου του όγκου με τις συμβατικές θεραπείες.

Ένας δείκτης για την ύπαρξη καρκινικών βλαστικών είναι η μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη CD133 και αν εκφράζεται στο μοριακό προφίλ του όγκου δεν υπάρχει όφελος από την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

Παρόλο που η ακτινοθεραπεία είναι μια τοπική θεραπευτική αγωγή και η χημειοθεραπεία μια συστηματική, είναι σημαντικό να συμπεριληφθούν και βιοδείκτες με προγνωστικό δυναμικό για απομακρυσμένες μεταστάσεις για εξατομικευμένη θεραπεία.

Δεν είναι λογικό να γίνονται θεραπείες με κίνδυνο υψηλών ανεπιθύμητων ενεργειών (ακτινοθεραπεία), εάν για έναν συγκεκριμένο ασθενή ο κίνδυνος απομακρυσμένων μεταστάσεων είναι πολύ υψηλός.

Tα καρκινικά κύτταρα είναι ογκογόνα, σε αντίθεση τα φυσιολογικά μη καρκινικά βλαστοκύτταρα. Τα στελεχιαία καρκινικά κύτταρα μπορούν να δημιουργήσουν όγκους μέσω των βλαστικών κυττάρων με αυτοανανέωση και διαφοροποίηση.

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν δύο καθοριστικά χαρακτηριστικά: τη μακροπρόθεσμη ικανότητα αυτοανανέωσης και την ικανότητά τους να διαφοροποιούνται σε απογόνους που είναι μη ογκογονικοί, αλλά εξακολουθούν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου. Έτσι ορισμένοι υποπληθυσμοί καρκινικών βλαστοκυττάρων έχουν την ικανότητα να κατευθύνουν την πρόοδο του καρκίνου, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχουν συγκεκριμένα (εγγενή) χαρακτηριστικά που μπορούν να εντοπιστούν και στη συνέχεια να γίνει στόχευση της μακροπρόθεσμης καταστροφής ενός όγκου, χωρίς να χρειάζεται να καταπολεμηθεί ολόκληρος ο όγκος.

Για να γίνει ένα κύτταρο καρκινικό, πρέπει να υποβληθεί σε σημαντικό αριθμό αλλοιώσεων στην αλληλουχία του DNA του. Αυτό το κυτταρικό μοντέλο υποδεικνύει ότι αυτές οι μεταλλάξεις θα μπορούσαν να συμβούν σε οποιοδήποτε κύτταρο του σώματος και να έχει ως αποτέλεσμα έναν καρκίνο. Ουσιαστικά αυτή η θεωρία προτείνει ότι όλα τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να είναι ογκογόνα, καθιστώντας όλα τα καρκινικά κύτταρα ισοδύναμα στην ικανότητα αυτοανανέωσης ή διαφοροποίησης, οδηγώντας σε ετερογένεια του όγκου, ενώ άλλα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε μη βλαστικά κύτταρα και να επηρεαστούν από απρόβλεπτους γενετικούς ή επιγενετικούς παράγοντες, με αποτέλεσμα φαινοτυπικά διαφοροποιημένα κύτταρα, τόσο σε ογκογόνα όσο και σε μη ογκογόνα κύτταρα, που συνθέτουν τον όγκο.

Τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να είναι ικανά για συνεχή πολλαπλασιασμό και αυτοανανέωση για να διατηρήσουν τις πολλές μεταλλάξεις που απαιτούνται για καρκινογένεση και για να διατηρήσουν την ανάπτυξη ενός όγκου, αφού τα διαφοροποιημένα κύτταρα (που περιορίζονται από το όριο Hayflick δεν μπορούν να διαιρούνται απεριόριστα). Εάν τα περισσότερα κύτταρα όγκου είναι προικισμένα με ιδιότητες βλαστικών κυττάρων, η στοχευόμενη μεγέθυνση του όγκου είναι άμεσα μια έγκυρη υπόθεση. Εάν είναι μια μικρή μειονότητα μπορεί, η στόχευσή τους μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική.  Ένα μικρό κλάσμα των εγχεόμενων καρκινικών κυττάρων έχουν τη δυνατότητα να δημιουργήσουν έναν όγκο. Στην ανθρώπινη οξεία μυελογενή λευχαιμία, για παράδειγμα, η συχνότητα αυτών των κυττάρων είναι μικρότερη από 1 στα 10.000 κύτταρα. Πολλοί όγκοι είναι ετερογενείς και περιέχουν πολλαπλούς τύπους κυττάρων που είναι φυσικοί στο όργανο ξενιστή. Τα βλαστοκύτταρα  έχουν την ικανότητα να παράγουν πολλαπλούς τύπους κυττάρων, 

Τα βλαστοκύτταρα έχουν αναγνωρισθεί σε αρκετούς συμπαγείς όγκους, όπως:

Εγκέφαλου
Μαστού
Εντέρου
Ωοθηκών
Παγκρέατος
Προστάτη
Μελάνωμα
Πολλαπλούν Μυέλωμα 
Καρκίνο του δέρματος (μη μελάνωμα)

Η μετάλλαξη εξειδικευμένων σε βλαστικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης υποθέτει ότι αυτοί οι αναπτυσσόμενοι πληθυσμοί  μεταλλάσσονται και στη συνέχεια αναπαράγονται, έτσι ώστε η μετάλλαξη να μοιράζεται σε πολλούς απογόνους. Αυτά τα θυγατρικά κύτταρα είναι πολύ πιο κοντά στο να γίνουν όγκοι και ο αριθμός τους αυξάνει την πιθανότητα καρκινικής μετάλλαξης. 

Μια άλλη θεωρία συνδέει τα ενήλικα βλαστικά κύτταρα με σχηματισμό όγκων. Αυτό γίνεται συχνότερα σε ιστούς με υψηλό ρυθμό κυτταρικής διαίρεσης (όπως το δέρμα ή το έντερο). Η συχνή διαίρεση των κυττάρων σε συνδυασμό με τη μεγάλη διάρκεια ζωής τους δημιουργεί τις ιδανικές συνθήκες για τη συσσώρευση μεταλλάξεων: η συσσώρευση μεταλλάξεων είναι ο πρωταρχικός παράγοντας που οδηγεί στην έναρξη του καρκίνου. 

Η αποδιαφοροποίηση των μεταλλαγμένων κυττάρων μπορεί να δημιουργήσει χαρακτηριστικά παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οποιοδήποτε κύτταρο μπορεί να γίνει καρκινικό βλαστικό κύτταρο. Με άλλα λόγια, ένα πλήρως διαφοροποιημένο κύτταρο υφίσταται μεταλλάξεις ή εξωκυτταρικά σήματα και αυτά το κάνουν να ξαναγίνει βλαστοκύτταρο. 

Ένας όγκος είναι ένας ετερογενής πληθυσμός μεταλλαγμένων κυττάρων, τα οποία μοιράζονται κάποιες μεταλλάξεις αλλά ποικίλουν σε συγκεκριμένο φαινότυπο. Ένας όγκος φιλοξενεί διάφορους τύπους βλαστοκυττάρων, ένα βέλτιστο για το συγκεκριμένο περιβάλλον και άλλες λιγότερο επιτυχημένες κυτταρικές γραμμές. Αυτές οι δευτερεύουσες γραμμές μπορεί να είναι πιο επιτυχείς σε άλλα περιβάλλοντα, επιτρέποντας στον όγκο να προσαρμοστεί και να αντιστέκεται στις συμβατικές θεραπείες.

Οι δείκτες των καρκινικών βλαστοκυττάρων

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα έχουν ταυτοποιηθεί σε διάφορους συμπαγείς όγκους.

Ειδικοί δείκτες για τα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα χρησιμοποιούνται, συνήθως, για την απομόνωση καρκινικών βλαστικών κυττάρων από συμπαγείς και αιματολογικούς όγκους: CD133, CD44, CD24, EpCAM (μόριο προσφύσεως επιθηλιακών κυττάρων), ΤΗΥ1, ΑΤΡ Β5 (ABCB5) και CD200.

-Το CD133 (prominin 1) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, πέντε πεδίων, διαμεμβρανική που εκφράζεται σε βλαστοκύτταρα και προγονικά κύτταρα CD34 +, σε ενδοθηλιακά πρόδρομα κύτταρα και εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα. 

-Το EpCAM (μόριο πρόσφυσης επιθηλιακών κυττάρων, ESA, TROP1) είναι αιμοφιλικό μόριο προσκόλλησης κυττάρων που εξαρτάται από το Ca2 +, και εκφράζεται στην επιφάνεια των περισσότερων επιθηλιακών κυττάρων.

-Το CD90 (THY1) είναι γλυκοπρωτεΐνη γλυκοζυλοφωσφατιδυλοϊνοσιτόλης που αγκυρώνεται στη μεμβράνη του πλάσματος και εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος. Μπορεί, επίσης, να μεσολαβήσει στην προσκόλληση μεταξύ των θυμοκυττάρων και του θυμικού στρώματος.

-Το CD44 (PGP1) είναι ένα μόριο προσκόλλησης που έχει πλειοτροπικούς ρόλους στην κυτταρική σηματοδότηση, μετανάστευση και αποικισμό. Έχει πολλαπλές ισομορφές, όπως το CD44H, που εμφανίζει υψηλή συγγένεια για το υαλουρονικό οξύ και το CD44V που έχει μεταστατικές ιδιότητες.

-Το CD24 (HSA) είναι ένα γλυκοζυλιωμένο μόριο προσκόλλησης γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλης, το οποίο έχει συνδιεγερτικό ρόλο στα Β και Τ κύτταρα.

-Το CD200 (ΟΧ-2) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη μεμβράνης τύπου 1, η οποία παρέχει ένα ανασταλτικό σήμα σε ανοσοκύτταρα περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ, φυσικών κυττάρων φονέων και μακροφάγων.

-Η ALDH είναι μια πανταχού παρούσα οικογένεια ενζύμων αφυδρογονάσης αλδεϋδης, η οποία καταλύει την οξείδωση αρωματικών αλδεϋδών σε καρβοξυλικά οξέα. Για παράδειγμα, έχει ένα ρόλο στη μετατροπή της ρετινόλης σε ρετινοϊκό οξύ, το οποίο είναι απαραίτητο για την επιβίωση. 

Η μετάσταση είναι η κύρια αιτία της θνησιμότητας σε όγκους. Ωστόσο, δεν μπορεί να μετασταθεί κάθε κύτταρο όγκου. Αυτό το δυναμικό εξαρτάται από παράγοντες που καθορίζουν την ανάπτυξη, την αγγειογένεση, την εισβολή και άλλες βασικές διαδικασίες.

Στους επιθηλιακούς όγκους, η μετάπτωση η επιθήλιο-μεσεγχυματική (EMT) θεωρείται κρίσιμο γεγονός. Η ΕΜΤ και η αντίστροφη μετάβαση από μεσεγχυματικό σε επιθηλιακό φαινότυπο (ΜΕΤ) εμπλέκονται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, η οποία περιλαμβάνει διάσπαση της ομοιόστασης των επιθηλιακών κυττάρων. Η ΕΜΤ φαίνεται να ελέγχεται από φυσιολογικές οδούς όπως η WNT και ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας β. Το σημαντικό χαρακτηριστικό της EMT είναι η απώλεια μεμβράνης Ε-καντερίνης σε κόμβους προσκόλλησης, όπου η β-κατενίνη μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο. Η μετατόπιση της β-κατενίνης από συνδέσμους προσκόλλησης στον πυρήνα μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της Ε-καντερίνης και στη συνέχεια σε EMT. Η πυρηνική β-κατενίνη, προφανώς, μπορεί άμεσα, μεταγραφικά να ενεργοποιήσει τα συνδεδεμένα με την EMT γονίδια-στόχους, όπως ο SLUG της καταστολής του γονιδίου Ε-καντερίνης (επίσης γνωστός ως SNAI2). Οι μηχανικές ιδιότητες του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, όπως η υποξία, μπορούν να συμβάλλουν στην επιβίωση των στελεχιαίων καρκινικών κυττάρων και στο μεταστατικό δυναμικό μέσω της σταθεροποίησης των επαγώγιμων από την υποξία παραγόντων μέσω αλληλεπιδράσεων με τις ROS (ενεργά είδη οξυγόνου). Τα καρκινικά κύτταρα με EMT μπορεί να είναι πρόδρομοι για μεταστατικά καρκινικά κύτταρα ή ακόμα και μεταστατικά βλαστοκύτταρα.

Τα σωματικά καρκινικά βλαστικά κύτταρα είναι φυσικά ανθεκτικά στους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και στην ακτινοθεραπεία. Παράγουν διάφορες αντλίες (όπως MDR που αντλούν τα φάρμακα και τις πρωτεΐνες επισκευής DNA). Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα που αναπτύσσονται από φυσιολογικά βλαστοκύτταρα μπορούν, επίσης, να παράγουν αυτές τις πρωτεΐνες, οι οποίες αυξάνουν την αντοχή τους έναντι της χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας.

 

Τα βλαστικά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την υποτροπή και την μετάσταση.

Η επιλεκτική στόχευση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων μπορεί να επιτρέψει τη θεραπεία επιθετικών, μη ανιχνεύσιμων όγκων, καθώς και την πρόληψη της μετάστασης και της υποτροπής. Η υπόθεση υποδεικνύει ότι μετά την απομάκρυνση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων, ο καρκίνος θα μπορούσε να υποχωρήσει λόγω διαφοροποίησης και / ή κυτταρικού θανάτου. 

Για παράδειγμα, η σαλινομυκίνη μειώνει επιλεκτικά την αναλογία καρκινικών βλαστικών κυττάρων. Μερικοί τύποι καρκινικών κυττάρων μπορούν να επιζήσουν από την θεραπεία με σαλινομυκίνη μέσω αυτοφαγίας, όπου τα κύτταρα χρησιμοποιούν όξινα οργανίδια, όπως τα λυσοσώματα για να αποικοδομούν και να ανακυκλώνουν ορισμένους τύπους πρωτεϊνών. Η χρήση αναστολέων της αυτοφαγίας μπορεί να σκοτώσει καρκινικά βλαστικά κύτταρα που επιβιώνουν με αυτοφαγία.

Καρκινικά μονοπάτια

Ένα φυσιολογικό βλαστικό κύτταρο μπορεί να μετασχηματιστεί σε ένα καρκινικό βλαστοκύτταρο μέσω της απορύθμισης των οδών πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης που το ελέγχουν ή αποκτώντας δραστηριότητα ογκοπρωτεΐνης.

-BMI-1 

Ο μεταγραφικός καταστολέας είναι ογκογονίδιο στα νευρικά βλαστοκύτταρα και η οδός  είναι ενεργή σε καρκινικά βλαστοκύτταρα σε παιδιατρικούς όγκους του εγκεφάλου. 

-Notch

Η οδός Notch παίζει ένα ρόλο στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των βλαστοκυττάρων για διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αιμοποιητικών, νευρικών και μαστικών καρκινικών βλαστικών κυττάρων.  

-Sonic hedgehog (SHH) και Wnt 
Αυτές οι αναπτυξιακές οδοί είναι ρυθμιστικές αρχές των καρκινικών βλαστοκυττάρων και είναι υπερενεργοποιημένες σε όγκους και απαραίτητες για τη διατήρηση της ανάπτυξης του όγκου. Η υδατοδιαλυτή κυκλοπαμίνη είναι αποτελεσματική στην θεραπεία του καρκίνου. Το DMAPT, ένα υδατοδιαλυτό παράγωγο της παρθενολίδης, επάγει το οξειδωτικό στρες και αναστέλλει τη σηματοδότηση του NF-κB. Η σηματοδότηση Wnt μπορεί να γίνει ανεξάρτητη από τακτικά ερεθίσματα, μέσω μεταλλάξεων στα κατάντη ογκογονίδια και γονίδια καταστολής όγκων που ενεργοποιούνται μόνιμα, ακόμη και αν ο φυσιολογικός υποδοχέας δεν έχει λάβει σήμα. Η β-κατενίνη δεσμεύεται με παράγοντες μεταγραφής όπως η πρωτεΐνη TCF4 και σε συνδυασμό τα μόρια ενεργοποιούν τα απαραίτητα γονίδια. Το LF3 αναστέλλει έντονα αυτή τη σύνδεση σε κυτταρικές σειρές και μειώνει την ανάπτυξη όγκου, αποτρέπει την αναπαραγωγή και μειώνει την ικανότητά τους να μεταναστεύουν, όλα χωρίς να επηρεάζουν τα υγιή κύτταρα. 

Πολλά φυτοθρεπτικά συστατικά στοχεύουν τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα.

Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας των καρκινικών κυττάρων στην ακτινοθεραπεία

ΜηχανισμόςΚαρκινικό μονοπάτιΒλαστικά κύτταρα

Αναστολή βλαστικών

κυττάρων

Προέλευση

βλαστκών

κυττάρων

Ενεργοποίηση

Επιδιόρθωσης

DNA 

ATR-Chk1
PARP
CSCs enriched under selective culture condition Combined inhibition of ATM (KU55933) and PARP (olaparib), ATR (VE821) and Chk1 (SCH900776 and CHIR-124) Primary patient derived glioblastoma cell lines
ATM-Chk1 CSCs enriched under selective culture condition Inhibition of ATM with KU-55,933 Primary patient derived glioblastoma cell lines

Myc-dependent activation

of Chk1 and Chk2

PKH26+nasopharyngeal carcinoma cells c-Myc siRNA-mediated knockdown Cell lines
ATM-ZEB1-Chk1 EMT-mediated breast cancer cell reprogramming ZEB1 shRNA-mediated knockdown Cell lines
ATR-Chk1
ATM-Chk2
CD133+glioblastoma cells Inhibition of Chk1 and Chk2 with debromohymenialdisine (DBH) Glioma xenografts, clinical samples, cell lines
Chk2 ALDH + prostate cancer cells ALDH inhibition with N,N-diethylaminobenzaldehyde (DEAB) and galiellalactone, WNT pathway inhibition with XAV939 and CTNNB1 siRNA-mediated knockdown Cell lines
ATM-Chk2 CD24/CD44+breast cancer cells Inhibition of ATM with KU55933 Clinical samples, cell lines
Chk1 CD133 + CD44 + prostate cancer cells Chk1 shRNA-mediated knockdown Cell lines
PARP CD133+glioblastoma cells PARP inhibition with olaparib Clinical samples

Upregulated DNA repair genes (BRCA1Exo1Rad51

Mre11aKu70DNA PKC

Chk1Fan1Msh2)

CD133+ lung cancer cells n/a Cell lines

Προστασία από

το οξειδωτικό στρες

Overexpression of the genes controlling glutathione biosynthesis

(FoxO1GssGclm)

CD24medCD49fhighmurine mammary epithelial cells; CD44+ CD24−/lowbreast cancer cells; Thy+ CD24+mouse murine mammary tumor cells isolated from MMTV-Wnt1 tumors Decrease of glutathione with l-S,R-buthionine sulfoximine (BSO) which inhibits glutamate-cysteine ligase Clinical samples, mouse tumors

Overexpression of the genes controlling ROS detoxification (MT3Prdx3Apoe

Prdx4Nme5Gpx1

Bnip3)

CD24−/low breast cancer cells Ectopic expression of CD24 Cell lines

Ενεργοποίηση

Αντιαποπτωτικών

Μηχανισμών

WNT/β-catenin
PI3K/mTOR
CD44v6-mediated activation of WNT/β-catenin and PI3K/mTOR signaling pathways CD44v6 siRNA-mediated knockdown Cell lines
WNT/β-catenin ALDH + prostate cancer cells ALDH inhibition with N,N-diethylaminobenzaldehyde (DEAB) and galiellalactone, WNT pathway inhibition with XAV939 and CTNNB1 siRNA-mediated knockdown Cell lines
WNT/β-catenin Enrichment of CSC by in vivo irradiation using orthotopic glioma models WNT pathway inhibition with XAV939 and CTNNB1 siRNA-mediated knockdown Glioblastoma xenografts, clinical samples, cell lines
Notch signaling CD133+glioblastoma cells Inhibition of Notch signaling with γ-secretase inhibitors DAPT or L685,458; Notch1 and Notch2 shRNA-mediated knockdown Clinical samples
Προστασία από το μικροπεριβάλλλον Hypoxia dependent mechanisms ALDH + prostate cancer cells Decrease of hypoxia in vivo by the inhibition of tyrosine kinase receptors C-kit, VEGFR2 and PDGFRb by sunitinib Cell lines
CD24/CD44+esophageal cancer cells n/


Τα απαραίτητα συμπληρώματα διατροφής για την θεραπεία του καρκίνου.

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα απαραίτητα συμπληρώματα διατροφής για την θεραπεία του καρκίνου

Διαβάστε, επίσης,

Φυτοθρεπτικά συστατικά που θεραπεύουν τον καρκίνο

Ο κολλοειδής άργυρος στη θεραπεία του καρκίνου

Οι τεχνικές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου

Γιατί η γονιδιακή θεραπεία είναι η απόλυτη θεραπεία του καρκίνου

Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη υπεύθυνη για την αντίσταση του καρκίνου στη θεραπεία

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Η ανανέωση του σώματος

Τι είναι η νανοϊατρική

Που μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα νανοσωματίδια

www.emedi.gr

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστηκε 367 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Τρίτη, 16 Μαΐου 2017 16:50
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.
DMC Firewall is a Joomla Security extension!