Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Η αλλαγή στη θεραπεία του καρκίνου είναι εδώ

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Η αλλαγή στη θεραπεία του καρκίνου είναι εδώ. Μια υπόθεση που μπορεί... να είναι η θεραπεία του καρκίνου όχι μόνο για τον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, αλλά και για όλους τους τύπους καρκίνου.

Αρκεί, να επιτρέψουμε στους  οι μοριακούς ογκολόγους να μας δώσουν τα φώτα τους...

Συμπληρωματική θεραπεία καρκίνου των ωοθηκών με ταυτόχρονη ακυκλοβίρη, ambrisentan, καπτοπρίλη, δισουλφιράμη, φλουβοξαμίνη-επαυξημένη ραμελτεόνη, ικατιβάντη, imiquimod με περιτοναϊκή πλύση και πλεριξαφόρη.

Το άρθρο αυτό περιγράφει πώς εννέα μη-κυτταροτοξικά φάρμακα, οκτώ από τα οποία διατίθενται στο εμπόριο για μη ογκολογικές  ενδείξεις, μπορούν να βοηθήσουν στην θεραπεία του καρκίνου.

Με το σκεπτικό, ότι είναι γνωστή η παθοφυσιολογία του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, αλλά και του ότι οι φαρμακολογικές ιδιότητες εννέα μη κυτταροτοξικών φαρμάκων είναι γνωστές, θα γίνει προσπάθεια καταπολέμησης του καρκίνου μέσα από το μονοπάτι της καρκινογένεσης με αυτά τα φάρμακα.

Τα εννέα φάρμακα:

1) Το παλιό αντιιικό φάρμακο ακυκλοβίρη αναστέλλει την ινδολαμίνη 2, 3 - διοξυγενάση, μια δράση που αναμένεται να μειώσει τα ανοσοκατασταλτικά λεμφοκύτταρα Tregs, που είναι ένας υποπληθυσμός λεμφοκυττάρων, που πιστεύεται ότι κάνουν την προς τα κάτω ρύθμιση του ανοσοποιητικού των υπολοίπων λεμφοκυττάρων.

Η Ινδολαμίνη 2 ,3-διοξυγενάση, είναι το ένζυμο που μετατρέπει την τρυπτοφάνη σε Ν-formylkynurenine, το οποίο είναι το αρχικό στάδιο για τον καταβολισμό της τρυπτοφάνης. Η  Ινδολαμίνη βοηθά στην παραγωγή ανοσοκατασταλτικών Tregs. Μία άλλη προσέγγιση θα μπορούσε να είναι η χρήση χαμηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης για να μειώσει Tregs ή να χρησιμοποιηθεί μια τοξίνη που συνδέεται με τον υποδοχέα CD25 των λεμφοκυττάρων.

2) Το ambrisentan, διατίθενται στην αγορά για τη μείωση της πνευμονικής υπέρτασης και αναμένεται να μειώσει την ενδοθηλίνη-1 που είναι μεσολαβητής διέγερσης της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων.  Το φάρμακο αυτό θα αναστείλει την ανάπτυξη και την αγγειογένεση στο μονοπάτι.

3) Το παλιό αντιυπερτασικό φάρμακο καπτοπρίλη αναστέλλει τις μεταλλοπρωτεϊνάσες 2 και 9 οι οποίες είναι υπεύθυνες για την εισβολή και την ανάπτυξη σηματοδότησης στην καρκινογένεση. Οι ΜΜΡ-2 και -9 πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνες για την μετανάστευση, καθώς και την ενεργοποίηση αυξητικών επιφανειακών υποδοχέων μέσω πρωτεόλυσης. Μία εφάπαξ δόση 75 mg από του στόματος καπτοπρίλης μειώνει τις μεταλλοπρωτεϊνάσες  κατά 60% περνώντας, ακόμη και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (χρήσιμη και στο γλοιοβλάστωμα).  

4) Το παλιό φάρμακο δισουλφιράμη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του αλκοολισμού μπορεί να αναστέλλει τα βλαστοκύτταρα.  Η αιθανόλη καταβολίζεται σε ακεταλδεΰδη που με τη σειρά τοης διασπάται σε οξικό οξύ με την ALDH. Με τη δισουλφιράμη, ένα δισκίο 250 mg άπαξ ημερησίως, παράγονται μεγάλες ποσότητες ακεταλδεϋδης για να μεταβολιστεί  η αιθανόλη. Αυτό με τη σειρά του φέρνει έντονη ναυτία, έμετο, αίσθημα κακουχίας, έξαψη. Τα βλαστικά κύτταρα με υψηλότερη έκφραση της ALDH δείχνουν ένα υψηλότερο ρυθμό πολλαπλασιασμού, και αυξημένη αντοχή σε κυκλοφωσφαμίδη και δοξορουβικίνη. Η αναστολή της ALDH από τη δισουλφιράμη και η αντίστοιχη μείωση των βλαστοκυττάρων είναι σημαντική για την καταπολέμηση του καρκίνου.

6) Το Ramelteon, είναι ένας αγωνιστής της μελατονίνης, για την  ενίσχυση του ύπνου που διεγείρει, επίσης, την σύνθεση της  ιντερλευκίνης-2. Το αντικαταθλιπτικό φάρμακο φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα του Ramelteon ενισχύοντας, έτσι τις διεγερτικές επιδράσεις της  ιντερλευκίνης-2.

Η μελατονίνη είναι ένας μεταβολίτης της σεροτονίνης που συντίθεται από πολλά κύτταρα του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων. Μια μεγάλη βάση δεδομένων υποστηρίζει την ενίσχυση του ανοσοποιητικού με μελατονίνη από άγνωστους μηχανισμούς. Ένα ανάλογο μελατονίνης στο εμπόριο για την  ενίσχυση του ύπνου,  είναι  η ραμελτεόνη, που διεγείρει και προσδένεται στους υποδοχείς μελατονίνης  με μεγαλύτερη συγγένεια από ό, τι η μελατονίνη, η ίδια. Δεδομένου ότι οι υποδοχείς μελατονίνης είναι παρόντες σε ένα υποπληθυσμό των λεμφοκυττάρων και  οι αγωνιστές στους υποδοχείς μελατονίνης διεγείρουν τη σύνθεση και απελευθέρωση της ιντερλευκίνη-2, IL-2. Αυτό πιστεύεται ότι είναι ένα σημαντικό ανοσοδιεγερτικό μονοπάτι της μελατονίνης. Η φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα Ramelteon κατά 16 φορές κι έτσι γίνεται  δυναμικοποίηση της  ραμελτεόνης στη  διέγερση του υποδοχέα μελατονίνης.

Ένα ακόμη πλεονέκτημα είναι ότι η IL-2 μετατρέπει τα Treg σε Τ κύτταρα κι έτσι τα Treg χάνουν την ανοσοκατασταλτική τους ικανότητα τους. Σημειώστε ότι τα Tregs φέρουν CD25 +, έχουν υποδοχέα για την IL-2.

7) Το Imiquimod είναι ένας επίκαιρος Toll-like υποδοχέας-7 αγωνιστής της ανοσοδιέγερσης για τη θεραπεία  του βασικοκυτταρικού καρκινώματος  και άλλων καρκίνων του δέρματος. Δεν μπορεί να δοθεί συστηματικά, αλλά είναι καλά ανεκτό σε ενδοπεριτοναϊκή έγχυση και στον καρκίνο των ωοθηκών, και μπορεί να εξοντώσει τις τοπικές μικρομεταστάσεις με περιτοναϊκή πλύση.

Οι μικρομεταστάσεις είναι αόρατες με γυμνό μάτι. Για την καταπολέμηση αυτών των μικρομεταστάσεων η τρέχουσα πρακτική είναι η περιεγχειρητική υπερθερμική περιτοναϊκή πλύση με κυτταροτοξικά φάρμακα χημειοθεραπείας κατά τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης. Η δραστική ουσία imiquimod μπορεί να χορηγηθεί ενδοπεριτοναϊκά σε υγρό πλύσης ως μια μορφή τοπικής χορήγησης, ως συμπληρωματική θεραπεία κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης.

8) Η σηματοδότηση με χημειοκίνη CXCR4 παίζει σημαντικό ρόλο σε πολλούς καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών και αναστέλλεται από την πλεριξαφόρη, ένα φάρμακο που έχει εγκριθεί για την κινητοποίηση βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών. Όπως, σε πολλές άλλες μορφές καρκίνου  η σηματοδότηση του CXCR4 υποδοχέα από 8 έως 12 kDa πεπτίδια χημειοκινών CXCL12 που είναι στρωματικά κύτταρα και περιέχουν τον παράγοντα SDF-1 είναι σημαντική για την ανάπτυξη, τη μετανάστευση και την αγγειογένεση  των καρκινικών κυττάρων. Ο ανταγωνιστής CXCR4, η πλεριξαφόρη, προκαλεί  νέκρωση και την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Το σύμπλοκο "SDF-1-CXCR4'' παρέχει στα καρκινικά κύτταρα ενέργεια για την ενεργοποίηση των MMPs για να εισβάλλουν στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Αυτό παρέχει και στην καπτοπρίλη την ευκαιρία να αναστείλει  τις ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9, μετά από το κλείδωμα του  CXCR4  με την πλεριξαφόρη που μεσολαβεί με διέγερση των ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9.

Επίσης,  η πλεριξαφόρη προτάθηκε πρόσφατα ως συμπληρωματική θεραπεία σε γλοιοβλάστωμα,  όπου η CXCR4 σηματοδότηση διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο.

9) Η βραδυκινίνη δραστηριοποιείται στην παραγωγή ασκίτη του καρκίνου των ωοθηκών. Επίσης, η καπτοπρίλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα βραδυκινίνης, γι' αυτό απαιτείται ικατιβάντη, που μπλοκάρει την βραδυκινίνη.

Η βραδυκινίνη είναι ένα ~ 1 kDa, πεπτίδιο εννέα αμινοξέων, που σχετίζεται με τη σηματοδότηση της φλεγμονής. Η βραδυκινίνη καθίσταται ανενεργός από την αγγειοτενσίνη κι έτσι η καπτοπρίλη ως αναστολέας αγγειοτενσίνης, οδηγεί σε υπερβολική παραγωγή βραδυκινίνης κατά τη διάρκεια της θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ. Αυτό προκαλεί και το χαρακτηριστική βήχα που είναι γνωστή παρενέργεια των αναστολέων ΜΕΑ.

Ο ασκίτης είναι συχνός σε καρκίνο ωοθηκών.  Ο ασκίτης μπορεί να αναπτυχθεί και ιατρογενώς από υπερδιέγερση των ωοθηκών και οφείλεται στον παράγοντα βραδυκινίνη. Ο ασκίτης από  υπερδιέγερση των ωοθηκών, όπως αναμενόταν, επιδεινώνεται από την καπτοπρίλη.

Η Ικατιβάντη είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων βραδυκινίνης που πρόσφατα έχει  εγκριθεί για τη θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Επιπλέον, η ικατιβάντη φέρεται να είναι αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του αγγειοοιδήματος που προκαλείται από τους αναστολείς ΜΕΑ.

Για δύο λόγους που αναφέρονται παραπάνω α) η απόδειξη ότι η βραδυκινίνη παίζει τουλάχιστον ένα ενισχυτικό ρόλο στην ανάπτυξη του ασκίτη, και β) ο σαφής κίνδυνος ότι θα αυξηθεί η ενεργός βραδυκινίνη με τη χρήση καπτοπρίλης, κρίνεται σκόπιμη, η χρήση της ικατιβάντης.

Ένας τόσος  μεγάλος αριθμός φαρμάκων θα μπορούσε να έχει απρόβλεπτες παρενέργειες, αλλά δεν υπάρχει εμφανής αλληλεπίδραση με την ταυτόχρονη χρήση των παραπάνω φαρμάκων. Εάν αυτά κριθούν αποτελεσματικά όπως αναμένεται, αυτό το είδος μείγματος φάρμακων, θα είναι η θεραπεία του καρκίνου μελλοντικά.

Η πενταετής επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών είναι 50%. Οι νέες συμπληρωματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι απαραίτητες για να βελτιωθεί η πρόγνωση.

Αν και θα μπορούσε να είναι  δύσχρηστη η ταυτόχρονη χρήση και των εννέα φαρμάκων, δεν είναι απειλητική, ούτε υπάρχουν αλληλεπιδράσεις και ούτε παρενέργειες. Η στενή παρακολούθηση, πάντως, είναι απαραίτητη.

Αυτό το σχέδιο θεραπείας μπορεί να παραλληλιστεί με ένα στρατηγικό σχέδιο πολέμου έναντι του εχθρού, που στη συγκεκριμένη περίπτωση είναι ο καρκίνος των ωοθηκών.

Το καρκινικό μονοπάτι θα μπορούσε να παρομοιαστεί σαν ένας κουβάς με τρύπες που για να σταματήσει να τρέχει πρέπει να κλείσουν όλες οι τρύπες του.

Με τον τρόπο αυτό και τα εννιά αυτά φάρμακα, μαζί,  θα μπλοκάρουν όλους τους δρόμους σηματοδότησης της καρκινογένεσης.

Βιβλιογραφία

R.E. Kast, Epithelial ovarian cancer: A feasible plan for adjunctive treatment using simultaneous acyclovir, ambrisentan, captopril, disulfiram, fluvoxamine-augmented ramelteon, icatibant, imiquimod peritoneal lavage, and plerixafor , Journal of Cancer Therapeutics & Research, DOI : http://dx.doi.org/10.7243/2049-7962-1-2

Γράφει η Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

Τελευταία τροποποίηση στιςΣάββατο, 20 Ιουνίου 2015 11:07
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία