Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Γενετική του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα

Γενετική του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα

Στοχευμένες θεραπείες στον Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Η βαθύτερη κατανόηση της παθοβιολογίας του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC ), έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη μικρών μορίων που στοχεύουν τις γενετικές μεταλλάξεις που είναι γνωστό ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στην εξέλιξη της μεταστατικής νόσου.

Μεταλλάξεις στον υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), στο KRAS και στο γονίδιο κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) παρατηρούνται σε ασθενείς με NSCLC, και η παρουσία μιας μετάλλαξης μπορεί να επηρεάσει την απόκριση σε μια στοχευμένη θεραπεία.

Ως εκ τούτου, ο έλεγχος για αυτές τις μεταλλάξεις και η προσαρμογή της θεραπείας ανάλογα είναι πάγια πρακτική.


Οι μεταλλάξεις του EGFR

Ο EGFR εκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια ενός σημαντικού ποσοστού ασθενών με  NSCLC. Αρχικές μελέτες με τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR (TKIs) gefitinib (Iressa) και erlotinib (Tarceva) έδειξε βιολογική και κλινική δραστηριότητα σε μόνο ένα σχετικά περιορισμένο υποσύνολο ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα.  Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στους TKIs έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με μεταλλάξεις μέσα σε μια συγκεκριμένη περιοχή του EGFR -ΤΚ, ιδιαίτερα στο εξόνιο 19 με διαγραφή, στο εξόνιο 21 L858R, και στο εξόνιο 18 G719X. Αντίθετα, η μετάλλαξη στο εξόνιο 20 T790M συνδέεται με επίκτητη αντίσταση σε θεραπεία με TKIs.

Σε γενικές γραμμές, οι μεταλλάξεις του EGFR παρατηρούνται πιο συχνά σε ασθενείς με αδενοκαρκινώματα και χωρίς προηγούμενο ιστορικό καπνίσματος, καθώς και σε γυναίκες και κυρίως, ασιατικής καταγωγής. Οι ερευνητές εντόπισαν μεταλλάξεις του EGFR σε 50,5 % των αδενοκαρκινωμάτων του πνεύμονα (μεταλλάξεις που συνδέονται με τον κυρίαρχο μικροθηλωματώδη υπότυπο και την παρουσία του τύπου lepidic-βρογχοκυψελιδικό καρκινώματος). Οι ενεργές μεταλλάξεις του EGFR παρατηρούνται σε ποσοστό περίπου 50 % των Ασιατών και σε 10 % των μη Ασιατών ασθενών.

Η χρήση του gefitinib, του erlotinib, και του afatinib περιορίζεται σε ασθενείς με αδενοκαρκινώματα που έχουν μεταλλάξεις του EGFR.

Η δραστικότητα του EGFR μονοκλωνικού αντισώματος cetuximab φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από την μετάλλαξη του EGFR. Δεν είναι σαφές πώς η παρουσία μετάλλαξης του EGFR-T790M θα πρέπει να επηρεάσει την θεραπευτική απόφαση.


Οι μεταλλάξεις KRAS

Οι μεταλλάξεις KRAS, επίσης, κατά κύριο λόγο βρίσκονται σε αδενοκαρκινώματα, και εμφανίζονται σε περίπου 25 % των περιπτώσεων. Ωστόσο, είναι λιγότερο συχνές μεταξύ των ατόμων ασιατικής καταγωγής και είναι πιο συχνές σε καπνιστές. Το πιο σημαντικό είναι ότι οι ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS, φαίνεται να έχουν χειρότερη πρόγνωση και φαίνεται να είναι ανθεκτικοί σε EGFR - TKIs, αν και ο βαθμός στον οποίο αυτό μπορεί να επηρεάσει τη θεραπεία παραμένει κάπως ασαφής.


Οι μεταλλάξεις ALK

Τέλος,  η σύντηξη μεταξύ proteinlike 4 (EML4) και ALK παρατηρείται σε περίπου σε 2-7 % των ασθενών με NSCLC αδενοκαρκινώματα.

Αυτή και άλλες ALK ανακατατάξεις είναι πιο συχνές σε μη καπνιστές ή περιστασιακούς καπνιστές και σε άτομα με αδενοκαρκινώματα.

Επειδή οι EGFR και οι ALK μεταλλάξεις αλληλοαναιρούνται, οι ασθενείς με ALK αναδιατάξεις δεν πιστεύεται να επωφεληθούν από EGFR στοχευμένη θεραπεία με TKIs. Αντ 'αυτού, η θεραπεία με το crizotinib που είναι αναστολέας ALK (Xalkori) ενδείκνυται.


Gefitinib-Erlotinib-Afatinib-Cetuximab-Crizotinib

Το Gefitinib ήταν ο πρώτος EGFR TKI που αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης III. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μόνο το 10% περίπου των ασθενών ανταποκρίθηκαν καλά στη θεραπεία, και κανένα όφελος επιβίωσης δεν υπήρξε. Ωστόσο, οι ασθενείς δεν ήταν προοπτικά κατανεμημένοι ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης. Το φάρμακο μπορεί να παρέχει όφελος σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς. Οι ασθενείς που είναι θετικοί για την ενεργοποίηση της μετάλλαξης του EGFR έχουν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά τη θεραπεία με gefitinib, ενώ οι ασθενείς που είναι αρνητικοί για τη μετάλλαξη δεν επωφελούνται.

To erlotinib, επίσης, χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR σε μεταστατικά NSCLC αδενοκαρκινώματα. Η παρουσία μεταλλάξεων του EGFR δείχνει ότι οι  EGFR - TKI πρέπει να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα και μεταλλάξεις στο EGFR. Τον Μάιο του 2013, η erlotinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του NSCLC σε ασθενείς που οι όγκοι έχουν EGFR διαγραφές του εξόνιου 19  ή μεταλλάξεις υποκατάστασης του εξόνιου 21 (L858R).

Το Afatinib (Gilotrif) είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης, που εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Ιούλιο του 2013 για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό NSCLC των οποίων οι όγκοι έχουν EGFR εξόνιου 19 διαγραφές ή μεταλλάξεις υποκατάστασης του εξόνιου 21 (L858R), όπως ανιχνεύονται από τη διαγνωστική δοκιμή, TheraScreen EGFR RGQ PCR Kit. Οι ασθενείς με όγκους που εκφράζουν τις 2 μεταλλάξεις του EGFR (Del19 ή L858R ), λαμβάνοντας afatinib έχουν καλύτερη επιβίωση και διάστημα ελεύθερης νόσου.

Σε αντίθεση με την σαφή σχέση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR και της αποόκρισης στους EGFR-TKI, η παρουσία των μεταλλάξεων του EGFR δεν φαίνεται να σχετίζεται με την απόκριση στη θεραπεία με το EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα cetuximab. Η υψηλή έκφραση πρωτεϊνών EGFR επί ανοσοϊστοχημείας (IHC) ήταν προγνωστική της απόκρισης στο cetuximab. To Cetuximab έχει εγκριθεί για καρκίνο του παχέος εντέρου και για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, αλλά δεν έχει ακόμη εγκριθεί από το FDA για το NSCLC.

Τέλος, η μετάλλαξη του EGFR T790M βρίσκεται σε περίπου το ήμισυ των ασθενών με επίκτητη αντίσταση στους EGFR-TKIs.  Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε μια ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάλλαξης T790M. H παρουσία της μετάλλαξης αυτής δεν θα πρέπει να αποκλείει την χρήση των EGFR-TKIs.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS έχουν μειωμένη ανταπόκριση σε EGFR - TKIs.

Τέλος οι ασθενείς με τη συγχώνευση EML4 - ALK έχουν ποσοστά ανταπόκρισης περίπου 50 % έως 60 % στο Crizotinib. Η διάρκεια ανταπόκρισης είναι 42-48 εβδομάδες. Η παρουσία του γονιδίου σύντηξης ALK δεν δείχνει μια χειρότερη πρόγνωση, αλλά η χρήση του σε ασθενείς με ALK - θετικό μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα. Με βάση αυτά τα δεδομένα, ο έλεγχος για μία ALK αναδιάταξη συνιστάται σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα NSCLC και το crizotinib συνιστάται για ασθενείς με ALK-θετικό.

Διαγνωστικά τεστ για την ενεργοποίηση μεταλλάξεων του EGFR στα εξόνια 18 έως 21 συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα) για να σας βοηθήσει να προσδιορίσετε αν ένας EGFR - TKI θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

Έλεγχος ρουτίνας για KRAS μεταλλάξεις δεν συνιστάται, αλλά μπορεί να θεωρηθεί ως ένας τρόπος για να σας βοηθήσει να προσδιορίσετε αν ένας ασθενής μπορεί να είναι ανθεκτικός στη θεραπεία με EGFR - TKIs.

Δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες γραμμές που υποδεικνύουν αν πρέπει να ελέγξετε για EGFR T790M μεταλλάξεις σε ασθενείς με επίκτητη αντοχή σε EGFR-TKIs, επειδή η κλινική σημασία της κατάστασης μετάλλαξης σε σχέση με τη συνέχιση της θεραπείας παραμένει άγνωστη.

Το διαγνωστικό τεστ μετάλλαξης EGFR και KRAS είναι η αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) με την ανάλυση των μονιμοποιηθέντων με φορμαλίνη δειγμάτων ενσωματωμένων σε παραφίνη ή σε φρέσκο δείγμα ή σε κατεψυγμένο δείγμα (βιοψία). Η κλινική σημασία των FISH και IHC για ενίσχυση του EGFR είναι άγνωστη.

Τον Μάιο του 2013, η erlotinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής των NSCLC όγκων που έχουν EGFR μεταλλάξεις στο εξόνιο 19 - διαγραφές ή στο εξόνιο 21 (L858R)-μεταλλάξεις υποκατάστασης με το cobas EGFR Mutation Test. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του cobas EGFR Mutation Test εδραιώθηκε με κλινικά δεδομένα από τη μελέτη EURTAC και έδειξε επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν ειδικούς τύπους μεταλλάξεων EGFR (εξόνιο 19 διαγραφές ή εξόνιο 21 (L858R) μεταλλάξεις υποκατάστασης) για 10,4 μήνες, όταν έλαβαν erlotinib ως θεραπεία, σε σύγκριση με τους 5,4 μήνες για όσους έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία.

Τον Ιούλιο του 2013 το afatinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του NSCLC σε ασθενείς με μεταστατικό NSCLC με όγκους που έχουν EGFR μεταλλάξεις -εξόνιο 19 διαγραφές ή μεταλλάξεις υποκατάστασεις στο εξόνιο 21 (L858R), όπως ανιχνεύεται από το διαγνωστικό τεστ TheraScreen EGFR RGQ PCR Kit.

Το διαγνωστικό τεστ για ALK ανακατατάξεις για να καθοριστούν τα πιθανά οφέλη από την crizotinib συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα) χρησιμοποιώντας το Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit σε δείγματα ιστού σε παραφίνη (ενσωματωμένα με  φορμόλη - σταθερά).

Ανεξάρτητα από τις τρέχουσες συστάσεις, οποιαδήποτε απόφαση για έλεγχο για γενετικές μεταλλάξεις θα πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη  η ποιότητα του κλινικού εργαστηρίου που  εκτελεί τη δοκιμή ή τις δοκιμές.

Το μοριακό προφίλ όγκου ελέγχει περισσότερα γονίδια...

Διαβάστε, επίσης,

Σταδιοποίηση καρκίνου του πνεύμονα

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Η Εξέλιξη της Ογκολογίας

Χημειοπροφύλαξη στον καρκίνο του πνεύμονα

Πληροφορίες για την ασφάλεια του ® Tarceva

Βιολογικές θεραπείες στον καρκίνο του πνεύμονα

Gefitinib

Εξατομικευμένες θεραπείες για τους καρκινοπαθείς

Η διατροφή για την πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα

Η ασπιρίνη μειώνει τον κίνδυνο εξάπλωσης καρκίνου

Μοριακό προφίλ του όγκου

www.emedi.gr

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

 


 

 

 

 

Τελευταία τροποποίηση στιςΔευτέρα, 24 Φεβρουαρίου 2014 21:42
Περισσότερα σε αυτή την κατηγορία: « Χημειοπροφύλαξη στον καρκίνο μαστού Οστεοσάρκωμα »
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία