Παρασκευή, 27 Φεβρουαρίου 2015 08:54

Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(2 ψήφοι)

Πώς η απόπτωση βοηθάει στη θεραπεία του καρκίνου

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

Η ομοιόσταση των ιστών ρυθμίζεται με την ισορροπία μεταξύ του θανάτου και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Διαταραχές στην ισορροπία αυτή οδηγεί στην καρκινογένεση. Η παθολογική μακροζωία των κυττάρων είναι αποτέλεσμα παρεμβολών στην απόπτωση, δηλαδή στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Προσοχή: Η απόπτωση δεν είναι η νέκρωση που προκύπτει από την οξεία κυτταρική βλάβη!

Ο ρόλος της απόπτωσης:

  • Είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του εμβρύου και για την διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης. Κατά την διάρκεια της ανάπτυξης πολλά κύτταρα παράγονται σε υπερβολικό αριθμό και ελαττώνονται με την απόπτωση, όπως κατά την ανάπτυξη του εμβρύου, τα κύτταρα μεταξύ των δαχτύλων υφίσταται απόπτωση για να γίνει ο διαχωρισμός τους. Άλλο ένα παράδειγμα είναι η απόπτωση των μισών νευρώνων του εγκεφάλου του εμβρύου, καθώς διαμορφώνεται ο εγκέφαλος.
  • Η ομοιόσταση των ιστών βασίζεται στην απόπτωση για να ελαττωθούν τα κύτταρα που ολοκλήρωσαν τον κύκλο ζωής τους, όπως στην επιδερμίδα, στο βλεννογόνο του εντέρου και στον αιμοποιητικό ιστό.
  • Η απόπτωση παίζει ρόλο και στην ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα αναποτελεσματικά κύτταρα (η πλειοψηφία των φρέσκων Τ λεμφοκυττάρων αδυνατούν να συνδεθούν με τα ξένα αντιγόνα) και αυτά που στρέφονται εναντίον αντιγόνων του ίδιου του σώματος οδηγούνται στο θάνατο με την απόπτωση για την σωστή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
  • Όταν τα κύτταρα προσβληθούν από έναν ιό ή καταστρέφονται, η απόπτωση διεγείρεται από το ίδιο το κύτταρο ή από σήματα των γύρω ιστών ή από το ανοσοποιητικό σύστημα.
  • Η απόπτωση, επίσης διεγείρεται από διάφορες καταστάσεις στρες, όπως την έλλειψη θρεπτικών συστατικών ή τη βλάβη στο DNA του κυττάρου από την ακτινοβολία ή από την τοξικότητα κάποιων φαρμάκων.

Η απόπτωση εμπλέκεται σε πολλές νόσους, όπως ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα και οι λοιμώξεις. Στην πραγματικότητα, η υπερβολική διέγερση της απόπτωσης οδηγεί σε απώλεια κυττάρων και νευροεκφυλιστικά νοσήματα (νόσοι Alzheimer, Parkinson, Huntington), αυτοάνοσα νοσήματα, AIDS και ισχαιμικές νόσους. Η ελαττωματική απόπτωση οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και παίζει ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου και στην αντίσταση στα φάρμακα κατά του καρκίνου. Είναι, άλλωστε γνωστό ότι η καρκινογένεση είναι το αποτέλεσμα του υπερβολικού πολλαπλασιασμού από τα ογκογονίδια και την ελαττωματική απόπτωση, λόγω βλάβης στα αποπτωτικά μονοπάτια.


Μοριακοί μηχανισμοί της απόπτωσης

Τα κύτταρα που υφίστανται απόπτωση συρικνώνονται και διασπούνται, σχηματίζοντας αποπτωτικά σώματα χωρίς να διασπούν την κυτταρική μεμβράνη. Αυτά τα σώματα, στη συνέχεια παραλαμβάνονται από τα μακροφάγα και απομακρύνονται από τους ιστούς χωρίς να έρχονται σε επαφή με τον εξωκυττάριο χώρο και αποφεύγεται η διέγερση της φλεγμονώδους απόκρισης, όπως συμβαίνει με τη νέκρωση. Αυτές οι μορφολογικές τροποποιήσεις είναι αποτέλεσμα διαφόρων μοριακών και βιοχημικών γεγονότων από την ενεργοποίηση των πρωτεολυτικών ενζύμων που ονομάζονται κασπάσες.

Η απόπτωση μπορεί να γίνει με δυο σηματοδοτικά μονοπάτια: το εξωτερικό (υποδοχείς θανάτου) και το εσωτερικό (μιτοχονδριακό) μονοπάτι. Το πρώτο μονοπάτι διεγείρεται με σύνδεση με ένα εξωκυτταρικό συνδέτη σε έναν υποδοχέα στην πλασματική μεμβράνη και το δεύτερο μονοπάτι που είναι το κύριο μονοπάτι της απόπτωσης στα ανθρώπινα κύτταρα ενεργοποιείται από εσωτερικά σήματα στρες, όπως η βλάβη του DNA, αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου, μόλυνση από ιούς ή από τα ογκογονίδια.

Οι κασπάσες

Και τα δύο μονοπάτια ελέγχονται από την οικογένεια των πρωτεασών κυστίνης, τις κασπάσες.

Υπάρχουν δύο τύποι κασπασών: οι κασπάσες έναρξης (8 &10) που είναι οι ανενεργείς μορφές των κασπασών (3,6 &7) που ενεργοποιούνται και δημιουργούν άλλα υποστρώματα πρωτεϊνών μέσα στο κύτταρο που εκτελούν την αποπτωτική διαδικασία. Ο σηματοδοτικός καταρράκτης ελέγχεται από τις κασπάσες με ενεργοποίηση και απενεργοποίηση, ώστε να αποφευχθεί η ακατάλληλη διέγερση. Απευθείας αναστολή των κασπασών είναι οι αναστολείς των αποπτωτικών πρωτεϊνών ((IAPS-Inhibitors of apoptosis proteins).

Το εξωκυτταρικό μονοπάτι και οι υποδοχείς θανάτου

Το εξωτερικό μονοπάτι διεγείρεται από τη σύνδεση με έναν συνδέτη στους διαμεμβρανικούς υποδοχείς που είναι οι υποδοχείς θανάτου. Και οι υποδοχείς και οι συνδέτες ανήκουν στην οικογένεια του παράγοντα νέκρωσης του όγκου TNF. Το εξωτερικό μονοπάτι χρησιμοποιείται από τα Τ κύτταρα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς Natural Killer-NK κύτταρα για να απομακρυνθούν τα προνεοπλασματικά (και μολυσμένα από ιούς) μεταλλαγμένα κακοήθη κύτταρα.

Οι υποδοχείς θανάτου χαρακτηρίζονται από μια εξωκυτταρική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή που είναι απαραίτητες για την μετάδοση του αποπτωτικού σήματος.

Υπάρχουν πολλοί συνδέτες θανάτου. Ο κύριος είναι ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου TNF  που είναι μια κυτοκίνη που παράγεται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα. Άλλος σημαντικός συνδέτης θανάτου είναι ο Fas (FasL) που είναι ένα μόριο στην επιφάνεια του κυττάρου που εκφράζεται στα κύτταρα φυσικούς φονείς NK και στα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα.

Όταν ενωθεί ο συνδέτης στον υποδοχέα δημιουργείται μια σύνθεση που αρχίζει τη σηματοδότηση του θανάτου (DISC) που περιέχει μια περιοχή του υποδοχέα θανάτου, ένα προσκολλητικό μόριο (FADDq Faw-associated death domain) και τις κασπάσες έναρξης 8 & 10 και ενεργοποιούνται οι κασπάσες.

Μετά το σχηματισμό του DISC η απόπτωση ακολουθεί 2 διαφορετικά μονοπάτια, ανάλογα τον τύπο του κυυτάρου, Στα κύτταρα τύπου Ι το σήμα θανάτου απευθείας μεταφέρεται πολλαπλασιαστικά από την ενεργποποιημένη κασπάση 8 στις κασπάσες που προάγουν την απόπτωση. Στα κύτταρα τύπου ΙΙΙ το DISC οδηγεί στην ενεργοποίηση της κασπάσης 8 και επιστρατεύεται το εσωτερικό μιτοχονδριακό μονοπάτι.

Διαβάστε για το εσωτερικό μιτοχονδριακό μονοπάτι της απόπτωσης

Διαβάστε για τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης


Η δυσλειτουργία της απόπτωσης και ο καρκίνος

Η δυσλειτουργία του μηχανισμού της απόπτωσης οδηγεί σε κακοήθη μεταμόρφωση και είναι η κύρια αιτία καρκινογένεσης σχεδόν σε όλους τους τύπους καρκίνου. Όμως η δυσλειτουργία της απόπτωσης ευθύνεται και για την αναποτελεσματικότητα της θεραπείας στον καρκίνο.

Σε πολλούς καρκίνους τα προαοποπτωτικά γονίδια παθαίνουν μεταλλάξεις, ενώ τα αντιαποπτωτικά γονίδια υπερεκφράζονται και οδηγούν σε ανεξέλεγκτη αύξηση και αδυναμία ανταπόκρισης στο κυτταρικό στρες και στη βλάβη DNA. Το BCL2 που κωδικοποιεί το Bcl-2 είναι το πρώτο αντιαποπτωτικό γονίδιο που βρέθηκε να υπερεκφράζεται σε πολλούς καρκίνους (κυρίως λεμφώματα και μελανώματα). Σε αντίθεση τα γονίδια που κωδικοποιούν τα Bax και Bak είναι υποεκφραζόμενα στον καρκίνο εντέρου και στομάχου.

Η δυσλειτουργία της απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα, επίσης εξαρτάται από τις μεταλλάξεις στα γονίδια που ρυθμίζουν το αποπτωτικό μονοπάτι. Το πιο καλά μελετημένο γονίδιο είναι το ογκοκατασταλτικό TP53 που ανευρίσκεται μεταλλαγμένο στις μισές περιπτώσεις καρκίνου. Το p53 που παράγει δρα σαν μεταγραφικός παράγοντας και σε μη στρεσσογόνες καταστάσεις τα επίπεδά του στα κύτταρα είναι χαμηλά και ανευρίσκεται συνδεδεμένο με το Mdm2. Με την ενεργοποίηση από τα ογκογονίδια, την υποξία και την βλάβη του DNA το p53 συσσωρεύεται και ανεργοποιεί πολλά γονίδια που οδηγούν σε σταμάτημα του κυτταρικού κύκλου και γίνεται επιδιόρθωση του DNA και αν δεν μπορεί να γίνει επιδιόρθωση γίνεται απόπτωση. Εξαιτίας του βασικού ρόλου του p53 θεωρείται ότι είναι ο φύλακας για τη ζωή και τον θάνατο. To p53 ρυθμίζει την έκφραση πολλών προαποπτωτικών γονιδίων (Bax, Puma, NoxA, Apaf-1, Fas &DR5) ή καταστέλλει την έκφραση των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών (Bcl-2, Bc-Xl και την survivin).  Τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα επάγουν το p53 γιατί επάγουν την βλάβη του DNA.

Από την άλλη μεριά η απόπτωση μπορεί να κατασταλεί από την αφθονία καταρρακτών σηματοδότητσης από μεταλλαγμένους ή υπερεκφραζόμενους υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων κατά μήκος των κυριότερων μονοπατιών επιβίωσης προς το PI3-K/Act σηματοδοτικό μονοπάτι. Το μονοπάτι ρυθμίζει ένα αριθμό αντιαποπτωτικών μηχανισμών, όπως αναστολή του p53 με φωσφορυλίωαη και ενεργοποίηση του αναστολέα του Mdm2 ή με απευθείας απενεργοποίηση του Bad και της κασπάσης 9.

Παρακολουθήστε τα ενδιαφέροντα βίντεο στα πολυμέσα που εξηγούν τους μηχανισμούς της απόπτωσης...

Διαβάστε, επίσης,

Carnivora για τον καρκίνο

Βιοδείκτες στην ογκολογία

Οι τεχνικές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου

Τα πικρά θεραπεύουν τον καρκίνο

Το μιτοχονδριακό μονοπάτι απόπτωσης στον καρκίνο

Μονοκλωνικά αντισώματα

Γιατί η γονιδιακή θεραπεία είναι η απόλυτη θεραπεία του καρκίνου

Ανοσοθεραπεία στον καρκίνο

Kαταστροφή των καρκινικών κυττάρων με κυτταροτοξικούς μηχανισμούς

Λετρίλη

Κυτταρική ανοσία στον καρκίνο

Αψιθιά

Βιολογική θεραπεία του καρκίνου

Γονιδιακή εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Αναστολή των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών

Στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Ογκογονίδια

Απόπτωση και καταστολή με Survivin

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Πρωτεΐνη ΒΑΧ

Ο αυξητικός παράγοντας IGF-1

Οbinutuzumab

Φυτό της Κρήτης που θεραπεύει τον καρκίνο σε 12 ώρες

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μια χρήσιμη πρωτεΐνη

www.emedi.gr
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη ΜάλλιουΚριαρά

 

Διαβάστηκε 1509 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Παρασκευή, 27 Φεβρουαρίου 2015 15:16
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.

Πολυμέσα

Our website is protected by DMC Firewall!