Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Τo καρκινικό μονοπάτι

Τo καρκινικό μονοπάτι

Έτσι ξεκινάει η καρκινογένεση με το καρκινικό μονοπάτι των αυξητικών παραγόντων

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, συνήθως, ξεκινάει με την σύνδεση του αυξητικού παράγοντα στον κυτταρικό υποδοχέα της επιφάνειας.

Ένας μεγάλος αριθμός αυξητικών παραγόντων εμπλέκονται στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Τα καρκινικά κύτταρα, επίσης, διεγείρουν την έκκριση αυξητικών παραγόντων για να οικοδομήσουν το στρώμα και τα αγγεία.

Πολλοί υποδοχείς αυξητικών παράγοντες αγκυροβολούνται με τέτοιο τρόπο στην κυτταρική μεμβράνη, έτσι ώστε το ελεύθερο εξωκυττάριο  άκρο να μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα μόρια σηματοδότησης για να διεγείρει την κυτταρική αύξηση.

Η σύνδεση του αυξητικού παράγοντα, συχνά, κάνει τους υποδοχείς να σχηματίζουν διμερή που αλληλεπιδρούν για να αρχίσει ο καταρράκτης των ενδοκυττάριων γεγονότων που θα οδηγήσει στην κυτταρική διαίρεση.

Οι ενδοκυττάριες θέσεις πολλών υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων περιέχουν τυροσινική κινάση, μια ενζυματική περιοχή που καταλύει την προσθήκη των φωσφορικών στα κατάλοιπα της τυροσίνης.

Ένα παράδειγμα υποδοχέα τυροσινικής κινάσης είναι ο υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα EGFR, που μαζί με άλλα μέλη  της οικογένειας των υποδοχέων του είναι ένα καλό παράδειγμα σηματοδότησης μονοπατιών από αυξητικούς παράγοντες.

H οικογένεια των υποδοχέων EGFR των κινασών περιλαμβάνει 4 διαμεμβρανικές τυροσινικές κινάσες, μαζί με τον υποδοχέα EGFR, τις HER2, HER3, HER4, των οποίων τα ενδοκυττάρια τμήματα των κινασών διατηρούν τον μεγαλύτερο αριθμό διατήρησης των αλληλουχιών. Το HER2 δεν έχει αναγνωρισμένο συνδέτη, αλλά οι άλλοι  συνδέονται με μια σειρά υδατοδιαλυτά πεπτίδια που είναι αυξητικοί παράγοντες, όπως EGF, heregulin, neuregulin, cripto και παράγοντα μεταφοράς αυξητικού παράγοντα α. Μετά τη σύνδεση με τον συνδέτη, οι υποδοχείς της οικογένειας HER σχηματίζουν ομοδιμερή ή ετεριδιμερή που διαφωσφοριλιώνονται. Κάθε υποδοχές φωσφορυλιώνει τις τυροσίνες στο ενδοκυττάριο τμήμα του διμερισμένου σύντροφου υποδοχέα.

Ο φωσφορυλιωμένος υποδοχέας τότε γίνεται στόχος της πρωτεϊνης δέσμευσης GRB2. Το σύμπλεγμα  GRB2/HER στη συνέχεια δεσμεύεται από το SOS (Son of sevenless) ένα νουκλεοτίδιο με ανταλλαγή γουανίνης που αλληλεπιδρά με το RAS πρωτογκογονίδιο που του βγάζει GDP (Gouanosine Diphosphate) και δεσμεύει GTP (Guanosine Triphosphate) στο RAS κι έτσι ενεργοποιείται η δραστηριότητα της μετάδοσης της σηματοδότησης του RAS.

Το RAS είναι το κλειδί στοιχείο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και είναι ένα σημαντικό ανθρώπινο ογκογονίδιο. Είναι μέλος της πολύ μεγάλης οικογένειας G-πρωτεϊνών 21 kilodaltons που δεσμεύουν GTP. Το RAS συνδέεται στην εσωτερική θέση της πλασματικής μεμβράνης. Την ώρα που δεσμεύεται με το GTP αλληλεπιδρά με μια σερίνη-θρεονίνη κινάση RAF για να ενεργοποιήσει τον καταρράκτη της φωσφωρυλίωσης των κυτταροπλασματικών κινασών σερίνης-θρεονίνης.

Σε φυσιολογικά κύτταρα το RAS ρυθμίζεται από την αλληλεπίδραση με την πρωτεϊνες που διεγείρουν την παραγωγή GTP που μετριάζουν την υδρόλυση. Το GDP/RAS είναι ανενεργό μέχρι που ένα μόριο GTP θα αντικαταστήσει το GDP με τη βοήθεια της SOS. Οι ογκογενετικές μεταλλάξεις του RAS ποικιλλοτρόπως επηρεάζουν τα αμινοξέα 12, 13 και 61 και αυτό είναι σημαντικό για την αλληλεπίδραση με τις πρωτεϊνες που δραστηριοποιούν την GTP. Δεν είναι έκπληξη αυτές οι πρωτεϊνες ότι είναι, επίσης και ογκογονίδια, γιατί όταν είναι ελαττωματικές μπορούν να παρατείνουν την δραστηρίοτητα του RAS. Το NF-1 γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την επικρατούσα κληρονομικότητα της νευροϊνωμάτωσης λειτουργεί σαν πρωτεϊνη που δραστηριοποιεί την GTP.

Η B-RAF κινάση στη συνέχεια στον καταρράκτη είναι, επίσης, μια ογκοπρωτεϊνη  που το γονίδιο της είναι ελαττωματικό στο μελάνωμα και στον καρκίνο κόλου. Οι μεταλλάξεις Β-RAF και RAS, συνήθως, δεν βρίσκονται στον ίδιο όγκο.

O καταρράκτης της σηματοδότησης των κυτταροπλασματικών κινασών σερίνης-θρεονίνης έχει παράλληλα μονοπάτια που δραστηριοποιούν τις κινάσες διαδοχικά για να στοχεύσουν την μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση.  Τελικά, ο καταρράκτης οδηγεί σε φωσφοριλίωση και δραστηριοποίηση μεταγραφικών παραγόντων, όπως FOS, JUN και MYC, που είναι όλες πρωτεϊνες του πυρήνα. Ένας αριθμός των ογκοπρωτεϊνών που υπάρχουν στον πυρήνα είναι φυσιολογικοί παράγοντες μεταγραφής. Λειτουργούν σαν παράγοντες μεταγραφής, σαν συμπαράγοντες μεταγραφής και σαν πρωτεϊνες που διεγείρουν την επιμήκυνση του mRNA κατά την μεταγραφή. Ένας αριθμός από αυτούς έχουν αναγνωριστεί σαν προϊόντα μίξης γονιδίων που δημιουργούνται από χρωματοσωματικές αναδιατάξεις  σε λευχαιμίες. Πολλές πρωτεϊνες του πυρήνα, κυρίως οι παράγοντες μεταγραφής ενεργοποιούνται από απευθείας μονοπάτια σηματοδότησης από τους αυξητικούς παράγοντες με ένα ειδικό τρόπο και ενεργοποιούν ή καταστέλλουν την μεταγραφή από παρακείμενα γονίδια.

Διαβάστε, επίσης,

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Ογκογονίδια

Ανοσοϊστοχημεία στον καρκίνο

Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μεθυλίωση του DNA

Ιατρική του μέλλοντος

Ο αυξητικός παράγοντας IGF-1

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Τι είναι ο καρκίνος;

Γονιδιακή θεραπεία και εμβόλια για τις αιματολογικές κακοήθειες

Στοχευμένες τοπικές θεραπείες στον καρκίνο

Γονιδιακή θεραπεία

Βιολογικές θεραπείες στον καρκίνο του πνεύμονα

Crizotinib

Αντίσωμα MM-121

Gefitinib

Τα ελπιδοφόρα μηνύματα στην Ογκολογία

Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

www.emedi.gr

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε, περισσότερα, για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Τελευταία τροποποίηση στιςΚυριακή, 22 Ιουνίου 2014 19:42
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία